单胺类神经递质在药物成瘾中的作用机制

摘要: 药物成瘾是一种慢性复发性大脑疾病，各种成瘾性药物通过作用于奖赏系统，最终引起神经递质释放的改变，产生奖赏效应。其中，单胺类神经递质5-羟色胺( 5-hydroxytryptamine，5 -HT) 、去甲肾上腺素( noradrenergic，NE)和多巴胺( dopamine，DA) 在药物成瘾中起到重要作用，该文就单胺类神经递质在药物成瘾中的作用及机制进行综述。

药物成瘾是神经元对长期使用成瘾性药物产生的异常代偿性适应，导致耐受、敏化、依赖、复吸等症状。中脑－ 边缘奖赏系统是药物成瘾产生的最主要的神经解剖基础。各种成瘾性药物通过作用于奖赏系统，最终引起神经递质释放的改变，产生奖赏效应。与药物成瘾性相关的神经递质主要是单胺类神经递质，包括5-羟色胺( 5-hydroxytryptamine，5-HT) 和儿茶酚胺( catecholamine，CA) ，儿茶酚胺包括去甲肾上腺素( norepinephrine，NE) 、肾上腺素( epinephrine ，E) 和多巴胺( dopamine，DA) 。因此，单胺类神经递质在药物成瘾中的作用是研究者关注的焦点之一。阐明单胺类神经递质在药物成瘾中的作用，有助于进一步了解药物成瘾的作用机制，并且为药物成瘾的戒断研究提供理论依据。本文就近几年单胺类神经递质在成瘾中的作用机制做一综述。

1 DA 在药物成瘾中的作用机制

DA 是NE 的前体物质，是下丘脑和脑垂体腺中的一种关键性神经递质，其增加、减少调控着人的情绪，作用于脑内DA Dl、D2 受体完成奖赏效应，使人兴奋或低落。

DA 在阿片类物质成瘾导致的奖赏效应、戒断症状、觅药行为及多巴胺神经元的可塑性等方面起着重要作用。阿片类物质使中脑边缘DA 神经通路DA 释放增加，还可通过μ阿片受体抑制γ-氨基丁酸( 4-aminobutyric acid，GABA) 能神经元，解除GABA 对腹侧被盖区( ventral tegmental area，VTA) 内的DA 神经元的抑制，使得DA 神经元的活性增加，而产生奖赏效应。海洛因通过非自然奖赏效应引起前额叶皮层( prefrontal cortex，PFC) 和伏隔核( nucleus accumbens，NAc) 的DA 能神经元释放DA，打乱脑内DA 的代谢平衡，若停止海洛因刺激，DA 能神经末梢释放DA 的数量减少，出现戒断症状，驱使机体寻找海洛因刺激，重新建立DA 代谢平衡。海洛因成瘾的觅药行为与腹内侧前额叶皮层( ventromedialprefrontal cortex， vmPFC) DA 的调节作用有关。DA可使吗啡成瘾大鼠痛兴奋神经元( pain excitation neurons，PEN) 兴奋性降低，对尾核中PEN 有抑制作用，所以吗啡使用过程中对疼痛不敏感，而当停用吗啡时，PEN 兴奋性增加，吗啡戒断过程疼痛症状凸显。在吗啡成瘾中，DA 神经元的可塑性也发生了变化，表现为酪氨酸羟化酶( tyrosinehydroxylase，TH) 活性增加，这些变化与转录因子变化有关。通过海洛因自身给药大鼠VTA 的DA 水平升高，导致VTA 谷氨酸的释放，使用谷氨酸受体拮抗剂可以阻止与谷氨酸浓度相关的DA 的释放，发现VTA 的DA 释放与VTA 谷氨酸释放相关。

苯丙胺类物质如甲基苯丙胺( methamphetamine，METH) 等成瘾导致脑内DA 水平升高或降低，产生奖赏效应、药物渴求、觅药行为、行为敏化、神经元损伤等。苯丙胺类物质可以促进神经细胞轴突末梢释放DA，激活蓝斑( locuscoeruleus，LC) 、纹状体、海马等脑区神经细胞，使认知功能、机体运动和精神发生改变。METH 作为伪神经递质，取代内源性DA 与多巴胺转运体( dopamine transporters，DAT)相结合，促使突触加快DA 释放，增加突触间隙DA 的浓度，表现为运动增多、警觉性增高、刻板运动、精神改变、易激惹等行为。由于METH 和单胺转运体结合，抑制DA 的再摄取，使TH 活力下降、DA 再摄取位点密度降低，最终导致神经元末梢DA 的耗竭，出现极度疲劳、忧郁、注意力不集中、记忆力减退等症状。DA 的释放在METH 所诱导的复吸中起重要作用，研究发现，PFC 的DA 增加可能是介导觅药行为，导致复吸的重要原因之一。而在戒断晚期，VTA 区的DA 活性已经恢复到基础水平，而纹状体DA 的释放却还处于高水平状态，这与METH 导致的行为敏化有关。已有实验证明，METH 导致黑质DA 能神经元永久性的损伤，由METH 产生的氨已被证实具有长期损害DA 能神经元的作用。大麻CB1 受体拮抗剂可以减少苯丙胺导致的NAc 内DA 的释放，说明苯丙胺对NAc 的DA 释放和大麻CB1 受体相关。

激活中脑边缘DA 系统是可卡因成瘾的神经生物学基础。研究表明，可卡因使VTA 的DA 神经元将储存的DA 耗竭性释放，提高DA 能神经元胞外DA 浓度，进而导致纹状体等神经核的DA 释放增强，可卡因诱导的精神运动激活程度也与DA 应答有关。同时，可卡因阻断DAT 重新摄取DA，机制是可卡因和Na + 在DAT 上的结合位点相同，当可卡因存在时，与Na + 竞争性结合同一位点，导致DAT 无法与DA 正常结合，DA 在突触间隙的累积，致使DA 能神经纤维持续性必奋，让使用者产生快感。急性可卡因通过突触前的D2 受体抑制来自中脑边缘系统DA 的释放，可卡因还可以通过延长DA 瞬间变化，阻断DA 再摄取。DA 重复刺激后，神经元细胞的树突分支数目和树突棘数目增多、神经突触密度增加，DA 信号通路在可卡因介导的神经元树突重塑中发挥重要的调节作用，进一步导致大脑对可卡因的成瘾。采用体内快速扫描循环伏安法研究可卡因自身给药导致NAc 电诱发的DA 释放变化，结果显示注射可卡因可增加电诱发的DA释放。

2 5-HT 在药物成瘾中的作用机制5-HT 最早是从血清中发现的，又名血清素，在突触前终端由色氨酸羟化酶( tryptophan hydroxylase，TPH) 以色氨酸作为前体物合成。药物成瘾中，5-HT 作用大多是通过调节DA系统实现的。5-HT 受体基因具有多态性，已发现的14 种5-HT 受体，大部分与药物成瘾相关，其中5-HT1A、5-HT1B、5-HT2A、5-HT3 和5-HT4 激活，可以促进DA 释放，5-HT2C 受体抑制DA 的释放。

5-HT 在阿片类物质成瘾戒断症状、抑郁和强迫行为中发挥重要作用。吗啡刺激NAc 及VTA 的5-HT 新陈代谢，系统性增强大脑的5-HT 合成，增加NAc 和其他脑区域内5-HT的传输。慢性吗啡戒断期间5-HT 的传输受到抑制，增加5-HT 水平，可以减轻戒断症状，同时减少戒断期间对吗啡的渴望，降低5-HT 浓度，导致戒断反应加重。5-HT 可以刺激DA的释放，增加大脑5-HT 水平可以刺激DA 系统，从而可以提高DA 和5-HT 转运体水平，DA 增加可以消除吗啡戒断期间症状。减少5-HT 水平可导致吗啡成瘾大鼠抑郁和强迫行为。

5-HT 在苯丙胺类物质成瘾过程中起着重要作用。

METH 可通过5-HT 转运体进入神经末梢，置换出囊泡内的5-HT，从而耗竭神经末梢的5-HT，同时，抑制突触前5-HT 再摄取转运蛋白( serotonin transporter，SEＲT) ，减少5-HT 的再摄取，增加突触间5-HT 的含量，并生成CO、H2O2等物质，导致5-HT 神经末梢的损害。摇头丸( 3，4-methylenedioxymethamphetamine，MDMA) 会造成突触5-HT 的释放，诱导产热和多动症，损耗5-HT 及损坏神经末端结构。如果24 h内使用5 次MDMA，5 -HT 浓度在110 d 后才会恢复。研究表明，MDMA 急性给药通过改变5-HT 能相关基因的表达，影响5-HT 正常的合成、运转和代谢。

VTA 的5-HT 能系统是可卡因的作用靶点，可卡因可以阻断5-HT 的再摄取，增强可卡因的奖赏效应。5-HT 系统负性调节可卡因依赖导致的行为和效应，5-HT 水平降低可以增加可卡因的作用，增加5-HT 的浓度可减弱可卡因的作用。可卡因使用者在PFC 的5-HT 水平改变可导致可卡因戒断和渴求症状的发生，用DAT 基因敲除小鼠发现，当VTA 的DAT 功能降低后，5-HT 起到调控作用，导致可卡因诱导增强NAc 的DA 水平。

3 NE 在药物成瘾中的作用机制

NE 是大脑内一种重要的神经递质，参与许多脑功能，包括注意力、觉醒、学习、情绪、记忆和应激反应。NE 在药物成瘾正性奖赏中发挥着积极作用。许多成瘾性药物急性中毒期、长期使用、成瘾后急性戒断、复吸等都会导致NE 信号的变化。

中脑边缘DA 能神经元作为正性强化系统，LC 内NE能神经元作为负性强化系统参与阿片类物质成瘾过程。长期接受外源性阿片类药物，抑制LC 内NE 能神经元，停止给药后，LC 内NE 能神经元活性增强，引发药物的戒断症状，同时，NE 神经元兴奋、自发性放电增加，导致NE 释放增多。慢性吗啡处理和戒断引起LC 内NE 能神经元增多，NE 表达上调，NE 释放增加，同时抑制NE 的再摄取。内源性阿片肽和NE 之间存在相关性，有着相互联系、相互制约的关系。近年来发现，脑内NE 可能直接参与吗啡戒断后焦虑状态的产生。NE 可抑制阿片类物质成瘾戒断疼痛，阿片依赖和耐受时，LC 内NE 能神经元的电活动被抑制，NE 释放减少，所以出现阿片急性戒断时的疼痛症状。NE 在苯丙胺类物质成瘾过程中起到重要作用。METH促进NE 从囊泡释放到间质，NE 转运蛋白( norepinephrinetransporter，NET) 的抑制剂抑制NE 的转运，增加细胞外NE在纹状体和海马的浓度。近年来研究表明，人体服用苯丙胺类物质和释放的NE 呈剂量相关，说明苯丙胺类物质最主要的作用可能是刺激人体释放NE。苯丙胺导致的冲动行为中，提高内源性NE 水平，可降低冲动行为，但对决策行为没有影响。

可卡因是NE 再摄取抑制剂，抑制NE 的再摄取，增强奖赏效应。可卡因起到NET 的作用，调节NE 的急性释放，还作用于NET，阻止NET 将突触前释放的NE 转运回突触前膜神经末梢。可卡因抑制NE 单胺氧化酶的活性，阻止NE 的分解，NE 作为信号物质作用于纹状体和杏仁核，导致出现可卡因的致焦虑行为。可卡因觅药渴求可被NE 再摄取抑制药阻止。

4 结语

综上所述，单胺类神经递质DA、5-HT、NE 在药物成瘾产生的奖赏效应、戒断症状、觅药渴求、焦虑、抑郁、强迫行为等方面发挥着重要作用。药物成瘾的机制非常复杂，不同成瘾性药物、不同成瘾阶段、不同脑区单胺类神经递质的释放及相应作用都不一样。关于单胺类神经递质在药物成瘾不同阶段的释放规律研究较少，且不同成瘾性药物释放的单胺类神经递质在相应药物成瘾中的作用还有待进一步研究。

近年来已有学者将光遗传学技术( optogenetics) 应用于单胺类神经递质的研究，对神经递质的释放可以精确到毫秒。采用该技术发现DA 能神经元的活化在寻求奖赏效应过程中有利于正性强化效应的发展，同时，发现中缝背核的神经元信号通过5-HT 和谷氨酸实现奖励效应。采用新技术、新方法研究单胺类神经递质，深入了解单胺类神经递质在药物成瘾中的作用，不仅有助于进一步了解药物成瘾的机制，而且能为研发治疗药物成瘾的新药，寻找有效的药物成瘾戒断方法提供新思路。