[摘要] 目的：探讨氯胺酮（俗称k粉）相关性泌尿系损害的可能致病机制及诊治方法。方法：回顾性分析我院收治的3例氯胺酮（K粉）相关性泌尿系损害患者的临床资料：男2例，女1例，平均年龄32岁。氯胺酮(K粉)滥用时间为6 --120个月，使用途径多经鼻直接吸食，偶有将K粉兑入饮料、酒水等饮用。结果：3例患者在接受治疗（包括抗炎、抗胆碱受体，戒除K粉等）后，各种尿路损害相关症状得到不同程度的缓解或逆转，其中以血尿消失最明显；联合透明质酸钠膀胱内灌注治疗后，患者症状改善。结论：戒除K粉及联合透明质酸钠等治疗可缓解氯胺酮（K粉）相关性泌尿系损害。
氯胺酮（俗称K粉）( Ketamine)属非巴比妥类麻醉药，因具有精神依赖性，最早于1967年被娱乐性使用…。近年来，氯胺酮（K粉）“娱乐性滥用”已成为一个严峻的社会问题。目前，国内外有关氯胺酮（K粉）滥用对人体精神、神经、心血管等多个系统毒副作用的病案报道日渐增多，其相应致病机制及诊疗手段也不断成为学术研究热点，但相关泌尿系损害的机理及诊疗手段，临床报道不多。本文回顾性分析我院收治的3例氯胺酮（K粉）相关性泌尿系损害患者的临床资料，拟探讨氯胺酮（K粉）的可能致病机制及有效诊疗手段。
1资料与方法
1.1临床资料
本组3例，男2例，女1例，平均年龄32岁。既往体健，否认严重的躯体疾病史及其它成瘾物质滥用史。至入院时，氯胺酮（K粉）滥用时间为6～120个月；使用途径多经鼻直接吸食，偶尔将氯胺酮（K粉）兑入饮料、酒水等饮用；吸食频率个体差异性较大，但均为经常性滥用。均因排尿困难、尿频、尿急、尿痛和（或）肉眼血尿等下尿路症状(LUTS)而就诊。病程1～3个月。
例1为女性，年龄32岁，有十余年氯胺酮(K粉)毒瘾史。就诊前1个月，氯胺酮（K粉）滥用严重，每周超过5～6次，每次具体用量不定。平素症状较轻未重视，常以尿路感染给予抗生素等对症处理及减少氯胺酮（K粉）吸食后好转。入院前1个月因吸食氯胺酮（K粉）剂量及频率增加而突然病情加重，LUTS症状明显，以尿痛、血尿、尿频为主；20分钟左右排尿1次，每次尿量30～50 ml，全程肉眼血尿，呈鲜红色，尿中有少量灰黄色絮状物，伴腹部胀痛不适（以剑突下及下腹明显），食纳差，严重失眠，焦虑不安，精神萎靡，短期内体重急剧下降（20天体重下降约15 kg）。
例2为男性，年龄36岁，吸食氯胺酮（K粉）时间为18个月。平素氯胺酮（K粉）吸食频率及每次用量随意，但发病前2周，其吸食频率及使用量较往日加倍，以严重的尿频、尿急、尿痛及肉眼血尿、阴茎、睾丸及腹股沟疼痛就诊；半小时左右排尿1次，每次尿量50～100 ml，全程肉眼血尿，呈鲜红色，无血凝块。体检：发育正常，阴囊无红肿及皮疹等，睾丸及附睾触握痛明显，但无明显结节及肿大；腹股沟区未触及明显肿大淋巴结。
例3为男性，年龄28岁，吸食氯胺酮（K粉）时间6个月，吸食频率较低，每次用量较少，症状较轻，以尿频、尿急、尿痛就诊。
1.2诊断方法
血液及尿液检测：3例患者尿液常规检查均提示红细胞（镜检）>+++／HP，例1、2白细胞（镜检）+/HP。例1肝功能检测提示谷氨酰转移酶(GGT)及胆碱磷酸酶(ALP》10×正常范围高值，甘胆酸偏高。3例患者中断尿培养、连续3次尿找抗酸杆菌及脱落细胞学检查均阴性。例1患者尿中絮状物病理检查提示为膀胱黏膜上皮细胞及慢性炎症细胞。
影像学检查：3例患者均行B超检查，例1、2有不同程度双肾积水、双侧输尿管扩张，膀胱充盈欠佳、壁增厚并见钙化斑等表现；例1胆囊胆汁淤积；例3未见明显异常。静脉肾盂造影(IVP)提示例1、2双侧肾盂肾盏扩张、肾盏口变钝、膀胱充盈欠佳及局部充盈缺损，膀胱显影明显缩小，但无虫蚀样改变；例3未见明显异常。CT检查提示例1、2双侧肾积水、输尿管扩张，膀胱壁均有不同程度增厚，但未见明显新生物及强化表现。
膀胱镜检查：以盐酸丁卡因胶浆行尿道局部麻醉；例1因难以耐受检查所致疼痛，改为硬膜外麻醉下膀胱镜检查。例1、2膀胱镜下均见尿道黏膜充血潮红，膀胱黏膜充血糜烂（以膀胱三角及靠近膀胱颈的双侧壁黏膜为甚）；膀胱腔内漂浮较多絮状物，双侧或单侧输尿管开口肿胀，可见喷尿；膀胱容量明显缩小，测其容量为50～150 ml。取可疑病变膀胱黏膜作病理检查，提示慢性炎症改变，可见淋巴细胞浸润，少量嗜酸性粒细胞。例3未见明显异常。
1.3治疗方法
劝说患者戒食氯胺酮（K粉），经验性给予抗生素（头孢替安、拜复乐）、止血、补液、营养支持、碳酸氢钠碱化尿液、M-胆碱受体阻滞剂（酒石酸托特罗定）、肛门塞入止痛栓剂、肌注地佐辛等对症处理，例1、2先后给予透明质酸钠膀胱内灌注等治疗。
2结果
例1、2尿频、尿急、尿痛症状缓解不明显且反复发作，但血尿缓解明显；例3症状缓解后未再发。例1精神、食纳明显好转，体重恢复良好（20天体重增重约8 kg），肝功能基本恢复正常，GGT、ALP仍偏高，但较入院时明显降低。例1、2给予透明质酸钠膀胱内灌注等治疗后，尿频、尿急、尿痛症状逐步缓解。至目前，3例患者随访时间分别为4、8、6个月。例3痊愈，戒毒后未复发；例1、2排尿日志显示其排尿情况逐渐好转，分别由初期的20分钟、半小时左右排尿1次，每次排尿30～50 ml、50～100 ml到随访结束时的1～2小时排尿1次，每次排尿量100N200 ml，尿急、尿痛症状明显改善，血尿未再发。
3讨论
因氯胺酮（K粉）滥用存在较大的个体吸食差异及反应差异，患者的临床症状及体征也往往表现各异、轻重不一，特别是同时合并其它多个系统损害时，更易误诊及漏诊。氯胺酮（K粉）滥用所致泌尿系损害存在以下临床特征：①有长期吸食氯胺酮（K粉）毒瘾史，且多为青年男性；②常首发严重的尿频(半小时左右排尿1次，平均每次尿量<150ml)、尿急（突发强烈的排尿欲望，难以被主观控制延迟排尿，部分患者表现为急迫性尿失禁）、尿痛（排尿时或排尿后耻骨上区或尿道内烧灼样痛感）和（或）有肉眼血尿、排尿困难等下尿路症状；多数患者常伴有阴茎、睾丸及腹股沟刺痛，腹痛、腹胀，腰背部酸痛，神疲乏力，抑郁或焦虑不安，食欲不振等症状；停止氯胺酮（K粉）滥用后，症状可呈不同程度缓解，但康复周期较长，复吸后症状会复发。③尿动力学检测示逼尿肌过度活动；尿培养、抗酸杆菌检测及脱落细胞学检查阴性；影像学检查提示部分患者发生双侧输尿管、肾盂肾盏扩张积水，膀胱充盈欠佳或局部充盈缺损，膀胱壁不均匀性增厚，膀胱挛缩等；膀胱镜检查及活检提示膀胱容量变小及黏膜慢性炎性改变；④在接受治疗（包括抗炎，抗胆碱受体，戒除K粉或减少使用量等）后，各种症状得到不同程度缓解，其中以血尿消失最明显，联合戊聚硫钠和（或）透明质酸钠膀胱内灌注治疗，症状改善。
氯胺酮（K粉）虽最早在1967年被“娱乐性滥用”，但其对泌尿系统损害直到2007年才由Shah-ani、Chu等首次报道。随着其发病率的上升，氯胺酮（K粉）相关性泌尿系损害的报道日渐增多，但其具体致病机制尚不明确。本文根据本组患者临床资料及综合文献报道，推测氯胺酮（K粉）可能通过以下机制导致泌尿系损害：①氯胺酮（K粉）及其代谢产物对尿路的直接损害。进入体内的氯胺酮（K粉）主要在肝脏微粒体中代谢，其90%的代谢产物是水溶性的，随同尿液排出体外。尿中高浓度氯胺酮（K粉）及其代谢产物长期对尿路上皮细胞及间质细胞的刺激并渗透进入黏膜下或肌层，导致上皮、黏膜屏障（如膀胱氨基葡聚糖层、细胞紧密连接蛋白等）破坏、黏膜慢性炎症反应及肌层纤维化；长期慢性损害致膀胱挛缩，容量缩小（本组例1病史长，膀胱黏膜糜烂严重，膀胱容量< 100ml)。研究表明下尿路症状的出现和缓解与氯胺酮（K粉）剂量相关，患者尿液检查发现高浓度氯胺酮（K粉）及其代谢产物，及本组患者病情和氯胺酮（K粉）吸食量及时间呈正相关，而戒食氯胺酮（K粉）后，症状得到缓解或逆转，均提示该损害机制的存在。②自身免疫性损害。氯胺酮（K粉）及其代谢物可激发尿路上皮及黏膜的自身免疫反应，导致非特异性膀胱间质性炎症，最终引起尿路上皮及黏膜下细胞坏死、纤维化。而氯胺酮（K粉）引起的膀胱损害类似于间质性膀胱炎，本组例1、2给予间质性膀胱炎相关经验性治疗有效, Chao等研究发现氯胺酮（K粉）毒隐患者补体C3及C4稍低，动物水平相关研究也发现单核细胞在肾单位、血管及膀胱黏膜下层浸润等，均佐证了这一论点。③泌尿系微血管循环损害。氯胺酮（K粉）及其代谢物可引起微循环血管内皮破坏，致微循环障碍或内皮下微血管数量减少，引起上皮及黏膜屏障缺损，进而加重上述氯胺酮（K粉）及其代谢产物对泌尿系的直接损害。本文例1、2膀胱镜下亦见尿道黏膜充血潮红、膀胱黏膜充血糜烂等微血管循环损害特点。动物模型研究也证实氯胺酮（K粉）会导致肾缺血再灌注损伤，造成肾血流动力学改变、细胞凋亡坏死、肾小管堵塞和反流等。④综合性损害。小肠上皮化生、神经系统毒性改变及尿中杂菌生长，也被认为促成了氯胺酮（K粉）滥用所致泌尿系病变。本文例1合并泌尿系感染、胆囊胆汁淤积、失眠、焦虑不安、精神萎靡等交感、副交感神经功能失调症状，也提示氯胺酮（K粉）对机体的损害是复杂的，其致病是多系统、多步骤、多层次的过程。以上致病机制可能是相辅相成的，是一个综合作用的结果。
目前尚无确切有效地治疗氯胺酮（K粉）相关泌尿系损害的方法。但比较明确的是停止或减少滥用氯胺酮（K粉），可有效缓解或逆转相应症状，其缓解及逆转程度与滥用量、频次及个体反应差异相关。临床上主张以戒断氯胺酮（K粉）治疗为主，辅以个体化保守治疗方案。因戒断是有效治疗措施，故规劝患者戒断氯胺酮（K粉）是治疗的第一步，必要时需给予社会、心理支持。其次是采用试验性抗生素、碳酸氢钠碱化尿液、M-胆碱受体阻滞剂、止痛等对症处理；而对膀胱病变较重的患者，给予碱化利多卡因、透明质酸钠等膀胱内灌注治疗，能有效缓解氯胺酮（K粉）相关性泌尿系损害的下尿路症状，改善膀胱储尿功能。另外，麻醉下膀胱灌水扩容治疗也被应用于改善膀胱储尿情况；而对于保守治疗无效且导致上尿路积水肾功能损害的膀胱挛缩患者，可采用膀胱神经切断术、膀胱松解术、膀胱扩大成形术，甚或膀胱全切除、肠代膀胱术及尿流改道术等。
因存在患者刻意隐瞒K粉毒瘾史及鉴别诊断较难等情况，氯胺酮（K粉）相关性尿路损害常存在误诊及漏诊情况。笔者认为，对于以尿频、尿急、尿痛、血尿等下尿路症状就诊的患者，特别是年轻患者，尿培养、尿找抗酸杆菌及脱落细胞学检测阴性，而抗生素治疗效果不佳，甚或有氯胺酮（K粉）接触、吸食史，就诊时需特别警惕该病的可能。治疗以戒断氯胺酮（K粉）治疗为主，再辅以个体化保守治疗。
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