本文将从行为、神经发育、递质系统以及脑功能等层面归纳胚胎期用药对成瘾相关行为影响机制的重要研究进展，并试图提出可能的研究展望。
孕期药物滥用严重危害子代身心健康，包括导致子代脑功能和成瘾易感性发生改变（Malanga&Kosofsky，2003）。药物滥用的流行病学调查结果显示，欧美等国家以滥用精神兴奋性剂可卡因为主，而亚洲地区以滥用阿片类药物海洛因为主，人群以35岁以下的育龄人口为主（Jansson，Velez，&Harrow，2009）。这两类药物都能够透过胎盘屏障和胎儿的血脑屏障，对子代脑发育和行为产生严重影响（Thompson，Levitt，&Stanwood，2009）。可卡因主要通过结合脑内多巴胺能神经元的突触末梢处的单胺类转运体，并抑制多巴胺（dopamine，DA）的转运和重吸收，导致突触间隙DA聚集，从而改变受体后正常的细胞信号转导活动（Badianiet al.，2011）；而海洛因或吗啡则首先与GABA能神经元上的阿片类受体结合，导致GABA能神经元活动增强，扰乱受体后的细胞信号转导机制（Badiani et al.，2011）。近年来，许多来自动物实验的研究证据表明，胚胎期成瘾药物暴露会改变子代神经系统的正常发育过程，导致脑内重要的神经递质系统的神经元形态和功能异常以及子代行为的改变（Slamberovfi，2012）。本文比较了胚胎期可卡因暴露（prenatal cocaine exposure，PCE）或者胚胎期吗啡暴露（prenatal morphine exposure，PME）对细胞增殖、迁移、凋亡等发育过程的影响，对中脑皮层边缘系统（mesocorticolimbic system，MCLS）的神经递质系统影响的研究证据，以期深入理解胚胎期药物暴露导致子代成瘾易感性改变的神经发育机制。
1.胚胎期接触成瘾物质对子代影响的行为表现
1.1对成瘾行为的影响
胚胎期使用成瘾药物会改变子代的奖赏特性和动机行为，反映了其成瘾易感性的变化。目前，判断易感性改变的行为范式主要包括静脉自身给药（intravenous self-administration，IVSA）、颅内自我刺激（intracranial self-stimulation，ICSS）、条件性位置偏爱（conditioned place preference，CPP）、精神运动和敏化（locomotor stimulation and senSitization.Ls）。有一系列研究证据表明，胚胎中后期可卡因暴露增加可卡因诱导的IVSA（Keller et al.，1996b；Keller&Snyder-Keller，2000；Rocha，Mead，&Kosofsky，2002）、ICSS（Malanga et al.，2008）；也有相反的证据提示，胚胎中后期可卡因暴露降低或不影响可卡因诱导的CPP（Heyser et al.，1992b；Malanga，Pejchal，&Kosofsky，2007；Murphy et al.，1999）、降低或不影响可卡因诱导的LS fCrozatieret al.，2003；Guerriero et al.，2005；Lu，Lim，&Poo，2009）、增加可卡因诱导的刻板行为（crozatier et al.，2003；Guerriero et al.，2005）。
胚胎期海洛因或吗啡暴露对子代易感性改变的直接证据仍然较少。但是，有不少来自临床的证据提示，孕期使用吗啡可导致胎儿发育畸形、认知功能低下、痛觉敏感性下降（Bandstra et al.，2010）。近年来，一些来自啮齿类和鸟类动物的结果表明，PME不影响吗啡诱导的IVSA（Riley&Vathy，2006），增加或者不影响吗啡诱导的CPP和LS（Riley&Vathy，2006；Wu et al.，2009）；通过在胚胎发育的不同阶段进行成瘾药物暴露，发现胚胎晚期接触吗啡会增强日龄小鸡吗啡诱导的CPP，而胚胎早期吗啡暴露弱化吗啡诱导的CPP，降低学习记忆能力（He et al.，2010；Jiang et al.，2011）。
1.2对学习记忆的影响
成瘾与学习记忆有密切关系，药物成瘾被认为是一种异常的学习过程（Torregrossa，Corlett，&Taylor，2011）。学习记忆的功能改变可能会影响成瘾相关行为。许多研究表明，不论是PCE还是PME均损害子代的学习记忆功能（Nasiraei-Moghadam et al.，2012；Riggins et al.，2012）。以Morris水迷宫为范式的研究发现，PCE或者PME增加寻找站台任务的潜伏期，在训练区域的停留时间缩短，提示胚胎期成瘾药物暴露损害了子代的空间学习记忆能力（Meunier&Maurice，2004；Niu et al.，2009；Trksak et al.，2007）。另外，使用八壁迷宫为范式的研究发现，PCE或者PME可弱化子代的工作记忆能力（Meunier&Maurice，2004；Schindler，Slamberova，&Vathy，2001）。
成瘾行为的一个重要特点是，成瘾者对于成瘾药物相关的环境、线索存在异常持久的记忆。基于经典条件反射原理，用药环境和成瘾药物欣快感之间的联想性学习（associative learning，AL）在成瘾记忆的形成中起重要作用。胚胎期成瘾药物暴露对AL影响的研究表明，PCE降低了子代的AL能力（Heyser et al.，1992a；Meunier&Maurice，2004）。我们的结果也提示，PME导致小鸡的一次性被动回避学习行为弱化，参与学习记忆的主要核团之一中间腹内侧原皮质（intermediate medial mesopallium，IMM）的长时程增强（long-term potential，LTP）和双脉冲比值（paired-pulse ratio，PPR）显著降低（Jiang et al.，2011）。
2.胚胎期成瘾药物暴露影响脑发育过程
DA是脑发育中最早出现的神经递质之一（puelles&Vemey，1998）。小鼠的络氨酸羟化酶正性标记的细胞在胚胎第11天出现在腹侧中脑，多巴胺能神经轴突进入新纹状体在胚胎第12-13天，进人大脑皮层会再晚2天（0htani et al.，2003；Popolo，McCarthy，&Bhide，2004）。小鼠的μ阿片受体出现在胚胎期发育第12.5天，k受体出现在第14.5天，μ和K受体的表达从E14.5到E18.5天迅速增加（Rius et al.，1991）。可卡因和吗啡分别作用于多巴胺能系统和阿片受体，会干扰受体后信号，影响正常的脑发育。胚胎期成瘾药物暴露对脑发育过程的影响包括影响神经细胞的增殖、迁移、凋亡等发育过程。
2.1细胞增殖
神经前体细胞（neural progenitor）的增殖是决定神经元数量和大脑细胞构筑的重要因素。研究发现，PCE可诱导新皮层细胞构筑异常包括导致皮层神经元数量的降低以及皮层神经元定位的异常。这些反应只出现在胚胎发育中期可卡因暴露的个体，而这个阶段是神经前体细胞增殖最活跃的阶段（Lidow，Bozian，&Song，2001）。PCE会抑制细胞增殖，其分子机制与PCE下调细胞周期蛋白A（cyclin A）有关（Lee et al.，2008）。细胞周期蛋白A的作用是使分裂中的细胞从有丝分裂的G，期转换到DNA复制的S期。研究发现，通过基因导人手段增加细胞周期蛋白A会翻转PCE导致的增殖抑制作用（Lee et al.，2008）。直接考察PME与细胞增殖的研究较少。使用斑马鱼的研究发现吗啡可通过激活阿片受体，增加Wnt1（编码调控神经增殖、分化的信号蛋白）的表达，促进细胞增殖（Sanchez-Simon et al.，2012）。
2.2细胞迁移
PCE影响神经元放射性迁移的直接证据未见报道。有研究表明，PCE改变神经胶质细胞的放射性迁移（Gressens，Kosofsky，&Evrard，1992），由于神经元的迁移需要胶质细胞的引导，推测PCE也会影响皮层神经元的放射性迁移。来自灵长类动物的研究表明，PCE导致皮层神经元出现在皮层的Ⅳ，Ⅴ，Ⅵ层和白质区域，而不是限于皮层的第Ⅳ，Ⅴ层（Lidow et al.，2001），神经元定位的改变提示放射性迁移过程的可能受损。对神经元切线迁移的研究结果发现，PCE阻碍了神经元从基底前脑的神经节隆起（ganglionic eminence，GE）到背侧大脑皮层的迁移。由于从GE迁移到皮层的神经元主要是GABA能，研究进一步检查大脑皮层GABA能神经元数量发现，PCE大鼠的皮层GABA能神经元数量减半，提示PCE阻碍了GABA能神经元到皮层的迁移（Crandall et al.，2004）。细胞培养的研究显示，吗啡增加神经胶质细胞的迁移（Horvath&DeLeo，2009）。
2.3细胞凋亡
胚胎期成瘾药物暴露增加细胞凋亡。细胞凋亡是脑发育过程的重要环节，在发育中必然出现。中枢神经系统约有至少50%-80%的神经元细胞发生凋亡，胚胎期及出生后的发育期多次出现的凋亡高峰与清除过多的细胞及神经联系有关，从而使细胞数量得以调整，建立起精确的神经回路（Vogel，1993）。PCE可增加促进细胞凋亡的蛋白Bax的表达，也增加抑制细胞凋亡蛋白Bc1-2的表达，升高Bax/Bc1-2的比例，并增加调控凋亡的另外一个重要蛋白caspase-3的表达（Xiao&Zhang，2008）。PME也升高Bax、caspase-3、Bax/Bc1-2的表达，但会降低Bc1-2的表达（Nasiraei-Moghadam et al.，2010）。
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