新型毒品滥用者大脑神经毒性损害的PET研究

新型毒品滥用者大脑神经毒性损害的PET研究

摘要:目的通过认知功能检测结合PET 影像学研究新型毒品滥用者大脑神经毒性损害的改变。方法纳入华西医院精神卫生中心2010 年1 月－ 2010 年5 月新型毒品滥用者共18 例，采用临床症状评估、认知功能检测和PET 检查结合的方法，研究新型毒品滥用者的神经精神毒性损害的程度和相关脑区的改变。结果在临床表现症状中，广泛性焦虑所占比例最高，达到72. 2%的新型毒品依赖者出现广泛性焦虑症状。吸食新型毒品种类以冰毒为主，( 在认知功能测验中，单字、单色、双色患者组均较对照组长，颜色字意的干扰、颜色记忆与对照组相比存在的差异具有统计学意义( P ＜ 0. 05) 。PET 的结果显示，糖代谢降低的区域主要集中在额叶组织，其余各个大脑区域( 顶叶，颞叶，海马，大小脑等组织) 均有不同比例的糖代谢降低。PET 显示脑区( 纹状体、海马、额叶) 出现代谢性变化与认知功能( 记忆、焦虑、注意力) 损害相对应具有相关性，具有统计学意义( P ＜ 0. 05) 。结论新型毒品滥用者的PET 显像各脑区均出现了有临床意义的改变，与认知损害结果一致，具有重要意义。

新型毒品是相对鸦片、海洛因等传统毒品而言，主要指人工化学合成的致幻剂、兴奋剂类毒品。它们具有药物依赖性( 主要是精神依赖性) 、中枢神经兴奋、食欲抑制和拟交感效应等药理、毒理学特性，是联合国精神药品公约管制的精神活性物质。由于其化学前体( 麻黄碱) 容易获得，化学合成工艺简单易行，其作用特点又能迎合快节奏生活下的年轻人的需求，种种因素造成其在全球的广泛滥用。已经知道甲基苯丙胺( methamphetamine，MA) MA 对动物大脑DA 和/或5 － HT 能神经元具有明显的毒性［1］，对人类大脑也具有潜在的危险效应，影响个体的认知功能，甚至产生精神症状。正电子发射断层扫描( position － emission tomography，PET) 是一种无创性的探索人脑生化过程的影像诊断手段，其原理是用线性或回旋性加速器产生正电子同位素( 13C，15N，15O，18F) ，标记示踪剂，被标记后的示踪剂经吸入或静脉注射进入人体并通过血脑屏障进入脑组织，具有生物活性参与脑的代谢。本研究通过评估新型毒品滥用者的临床症状，检测他们的认知功能，并采用PET 对新型毒品滥用者的大脑代谢进行显像研究，以期发现新型毒品滥用者的神经损害区域，对这些信息的了解，将为治疗和干预提供一定的基础，并采取可行的措施进行预防和改善。

1 对象和方法

1． 1 对象

1. 1. 1 新型毒品滥用组2010 年1 月－ 2010 年5月在四川大学华西医院心理卫生中心住院治疗的新型毒品滥用者，纳入标准: ( 1) 符合中国精神障碍分类与诊断标准第3 版精神活性物质所致精神障碍诊断标准; 均为右利手; 能完成RBANS 认知功能测试及Stroop 色词测验; ( 2) 自愿进入本研究; ( 3) 年龄在16 a 以上; ( 4) 使用新型毒品的种类涵盖“摇头丸”、“冰毒”、“K 粉”、“麻古”，剂量范围在0. 2 g －0. 9 g，间断吸食至少3 次，持续使用时间2 － 8 a; ( 5)使用新型毒品史1 a 以上。排除标准: ( 1) 严重感染性疾病者; ( 2) 既往有严重神经、精神疾病史者; ( 3)有HIV 感染史，重度营养不良者; ( 4) 有传统毒品例如阿片类物质滥用者; ( 5) 有视听力障碍者。共纳入符合标准的病例18 例。均为男性，年龄: 17 －56( 33. 39 ± s 7. 60) a。

1. 1. 2 对照组设性别、年龄相匹配的健康志愿者18 例，平均年龄: 30. 58 a ± s 5. 62 a。排除物质滥用，酒依赖，严重感染性疾病，神经、精神疾病病史，严重躯体疾病，视听力障碍者。所有受试者均已签署知情同意书，研究方案也已经通过四川大学医学部伦理委员会审核通过。

1. 2 方法

1. 2. 1 PET 检查方法静脉注射99Tc － MDP 925MBq( 25 mCi) 3 h 后，患者排空膀胱后仰卧于检查床上，双手贴于身体两侧，用Philips Precedence 的低能高分辨率平行孔准直器，作头颅显像。对患者进行SPECT － CT 断层显像( Philips Precedence 所带CT 为6 层的诊断级螺旋CT) 。患者患者仰卧于采集床上，根据前后校准激光调节床位，使头部保持不动。( 双定位: 180°、90°，曝光条件: 90 kV，30 mA) ，以颅顶为中心，进行螺旋CT 扫描( 曝光条件: 140 kV，250 mA，扫描层厚5 mm，层间距5 mm，矩阵512 × 512) ，然后将所得CT 图像进行层厚2 mm、层间距1 mm 的薄层重建，最后进行SPECT 断层显像，两探头分别顺时针旋转180°，总共旋转360°，以步进方式采集64 帧，每帧采集20 s) 。采集完毕，用Astonish 的重建方法进行SPECT 断层重建，并与薄层重建后的CT 图像进行融合。

1. 2. 2 认知功能检测方法病人组与对照组由受过专业培训的工作人员按照相同的顺序进行相应的神经心理评定。全套韦氏成人智力测验( WAIS －RC) 、韦氏记忆测验: 逻辑记忆( 即刻－ 延迟logicalmemory － immediately ＆ delayed) 、stroop 测验( 彩色文字阅读color、彩色文字色彩阅读color － word，) 、词汇流畅实验( verbal fluency) 。采用两项神经心理测验: 重复性神经心理测查系统( RBANS) 测查表能够有效测查认知功能［2 － 3］。该量表包括12 个条目，分5 个因子，每个因子分由所包含条目的原始分通过查表所得，其中即刻记忆因子包含词汇学习和复述2 个条目，视觉广度因子包含图形临摹和线条定位2 个条目，言语功能因子包含图画命名和语义流畅性测验2 个条目，注意因子包含数字广度和编码测验两个条目，延时记忆包含词汇回忆、词汇再识、故事回忆及图形回忆4 个条目。量表总分由5 个因子分值之和查表而得。

Stroop 色词测验: 第1 部分( 单字) 为尽快地读出红黄绿蓝黑体字30 个，第2 部分( 单色) 为命名30 个红黄绿蓝色块，第3 部分( 双字) 为按字意读出干扰的色字30 个，第4 部分( 双色) 为按打印的颜色读出干扰的色字30 个。评价指标为每部分的时间。以第3 部分的时间减去的第1 部分的时间为颜色干扰时间指标，以第四部分的时间减去第2 部分的时间为字意干扰时间指标［4］。

1. 2. 3 临床症状评估根据患者临床症状对患者身体健康状况进行评估

1. 3 统计学分析

所有资料采用SPSS 16. 0 统计软件处理，进行相应的数据复核。病人组和对照组之间的比较采用独立样本t 检验的方法。统计学的显著水平使用α = 0. 05。PET 测试结果与认知损害结果作配对设计列联表的关联性分析。

2 结果

2. 1 临床症状

在临床症状中，广泛性焦虑所占比例最高，达到72. 2%的新型毒品依赖者出现广泛性焦虑症状( 见表1) 。

表1 新型毒品滥用组和对照组临床症状( n =18)

症状表现临床症状对照组新型毒品滥用组( %)

躯体症状

口唇抽动0 2( 11． 1)

行为异常0 5( 27． 8)

精神症状

被害妄想0 6( 33． 3)

关系妄想0 5( 27． 8)

嫉妒妄想0 5( 27． 8)

广泛性焦虑0 13( 72． 2)

惊恐发作0 2( 11． 1)

情绪低落0 9( 50． 0)

记忆力下降0 7( 38． 9)

反应变慢0 6( 33． 3)

2. 2 新型毒品滥用组吸食毒品类型

使用新型毒品的种类涵盖“摇头丸”、“冰毒”、“K 粉”、“麻古”，剂量范围在0. 1 g － 1 g，间断吸食至少3 次，持续使用时间2 a － 11 a。

表2 新型毒品滥用者吸食毒品类型( n =18)

吸食毒品类型n( %) 剂量范围( g)

冰毒18( 100． 0) 0． 1 － 1

K 粉10( 62． 5) 0． 1 － 1

摇头丸4( 25． 0) 0． 3 － 0． 8

麻古8( 50． 0) 1 － 5 颗

2. 3 不同脑区在PET 中显示的结果

PET 结果表明: 与正常对照组相比，新型毒品滥用组的大脑各区出现糖代谢降低，区域主要集中在额叶组织，其余各个大脑区域( 顶叶，颞叶，海马，大小脑等组织) 均有不同比例的糖代谢降低，说明其在脑区有损害。双侧壳核有糖代谢增高，为神经元之间的复杂广泛的联系，保持神经元网络连接的内部稳态平衡( 见表3) 。

表3 不同脑区在PET 中显示的结果( n =18)

糖代谢减低的

大脑区域

PET 结果对照组

新型毒品

滥用( %)

双侧额、顶、枕叶髓质糖代谢减低0 5( 27. 8)

额叶组织糖代谢减低0 10( 55. 6)

顶叶组织糖代谢减低0 9( 50. 0)

颞叶组织糖代谢减低0 9( 50. 0)

大小脑半球组织糖代谢减低0 5( 27. 8)

海马组织糖代谢减低0 6( 33. 3)

双侧壳核糖代谢增高0 1( 5. 6)

图1 对照组图像

2. 4 PET 检查结果与认知功能障碍检测结果认知功能检测与PET 检测结果互相关联，说明新型毒品对大脑神经毒性损害所在区域具有一致性( 见表4) 。

表4 PET 检查结果与认知功能障碍检测结果的相关性( 额叶、海马、纹状体)

大脑区域r P

额叶0. 367 0. 011*

纹状体0. 430 0. 002*

海马0. 451 0. 001*

3 讨论

本研究结果发现，新型毒品依赖者存在明显的认知功能损害，主要表现在数字符合测验和Stroop色词上。新型毒品依赖者的症状表现( 如记忆下降，注意力下降) 、PET 结果各个脑区的显示结果与认知功能检测的结果一致，支持本测验结果的可靠性。目前认为，新型毒品依赖者的认知功能损害主要是与阻断NMDA 受体( N － 甲基－ D － 天冬氨酸受体，是离子型谷氨酸受体的一个亚型，在神经系统发育和神经元回路中发挥重要作用，对学习和记忆至关重要) 有关。额叶［5］是认知，执行和控制的主要脑区。Bhattachary［6］等和Zakzanis［7］等发现，长期使用MDMA 能导致语言信息记忆( 如语词流畅性、即刻和延时记忆等) 的削弱。本研究也有类似发现: 新型毒品滥用者说出的词汇数目较对照组少，可能与患者额叶颞叶语言中枢的联系调节不当有关［8］。

在本研究中，表2 清楚的显示出各个脑区均有糖代谢的降低。我们的前期研究也表明: 重复给予MDMA( 20 mg·kg － 1，8: 00 ，20: 00，腹腔注射× 4 d)后，与生理盐水组比较，大鼠额叶皮质、海马和纹状体的5 － HT 均有下降( P ＜ 0. 001) ，3 个脑区的下降率分别为68. 14%、74. 27%和37. 38%，其中海马的5 － HT 降低最明显，额叶皮质、海马、纹状体的GFAP 表达较生理盐水组增多( P ＜ 0. 001) ，说明神经损害在这些区域较明显［9］。表4 的结果说明了，认知功能检测与PET 检测结果互相关联，新型毒品对大脑神经精神的毒性损害具有一致性。

在Davidson［10］等报道指出，抑郁症脑功能代谢异常可能涉及到边缘系统，如杏仁核、海马、岛叶与前扣带回。Gonul［11 － 12］等发现，前额叶背外侧皮质代谢降低伴随着前扣带回血流减少。动物实验发现，糖皮质激素水平增高能引起边缘系统海马区的细胞减少，导致学习、记忆的损害。海马细胞减少又可通过糖皮质激素受体的负后反馈调节进一步影响下丘脑－垂体－肾上腺( HAP) 轴功能。颞下回前端及其与尾状核和内侧丘脑间的纤维联系对视觉辨别学习和长时间记忆有关。颞下回后部及其与海马和杏仁核的纤维联系与复杂的认知及其短时记忆有关。新型毒品滥用者的额叶( 靠近额叶前部) 、颞叶( 靠近颞极的前部) 枕叶均有局限性血流灌注低下区，表明这些区域功能活动低下，是滥用后出现的精神错乱、认知障碍的原因之一［13］。

综上所述，新型毒品滥用者的PET 显像均出现了有临床意义的改变，与认知损害结果一致，具有重要意义。